Die Nosodenherstellung
von Robert Müntz

Fast so lange, wie es die Homöopathie gibt, kennt man homöopathische Arzneien, deren stofflicher Ursprung in der Krankheit selbst liegt. Die Folgen des Auftretens von Erkrankungen wie AIDS und TSE („mad cow disease") haben zu verschärften Auflagen bei der Herstellung von Arzneien aus Blut oder Gewebe tierischen oder humanem Ursprungs geführt - das Thema Arzneimittelsicherheit wird heute unter einem ganz anderem Licht als zu Zeiten Constantin Herings gesehen.

Hier ein Beispiel der Herstellung einer der ersten Nosoden, so wie sie vor 170 Jahren von Constantin Hering als Pionier der amerikanischen Homöopathie unter Gefährdung seines Lebens durchgeführt wurde:

Constantin Hering über das Hydrophobin

Ich habe vergebens den Versuchen entgegengesehen, die man in Deutschland, wie ich erwartetet, bald mit dem Speichel des tollen Hundes anstellen würde. Vier Jahre sind verstrichen, seit ich davon sprach, und bis in den letzten neuesten Schriften (Archiv XIV. 1.Zeitung 4.Nr.2.) ist nichts gemeldet. Statt daß diejenigen, die am allerersten in der Gelegenheit sein mußten, den Hundespeichel zu bekommen, ihn versucht hätten, erschien jene Abortivmol; die Isopathik, ohne ein einziges Experiment; eben so wenig war, wie überhaupt, in der Zooiasis enthalten, was ich bedauere *). Ich mußte also auch die Versuche mit Hydrophobin selber machen. In Surinam war es nicht möglich, weil es keine tollen Hunde da giebt. Ich konnte daher nicht eher etwas thun, als letzten Sommer hier. Durch fortgesetzte ernstliche Bemühungen, die wir verdoppelten, seit bei einem Kinde mit Wasserscheu alle gepriesenen Mittel sich völlig unwirksam zeigten, gelang es endlich im August 1833 einen tollen Hund zu erhalten. Ich habe dernselben, nachdem wir ihn unter ein Faß gebracht hatten, und er, Luft suchend, die Schnauze darunter hervorstreckte, und dann in Konvulsionen lag, den Schaum von den Zähnen genommen und in ein Glas gethan. So viel als möglich, um einen hellen Tropfen zu potenzieren und mit den übrigen Impfnadeln zu vergiften, die bei späteren Versuchen dienen mussten.

...

Die Alte [i], vorläufig in einen Kasten eingeschlossen, tobte fürchterlich, und ehe ich die Potenzen fertig hatte, um ihr diese zuerst zu geben, war sie todt.

...

Von demselben Hydrophobin habe ich Potenzen geschickt an Stapf, Mühlenbein und den Apotheker Lappe. [ii]

Dem Wunsch nach einer optimalen Arzneimittelsicherheit - immerhin geht es ja bei den Ausgangsstoffen von Nosoden meist um infektiöses Material - stehen Herstellungsvorschriften gegenüber, die über das erwünschte Ziel weit hinausschießen und eine für die Homöopathie suboptimale Regelung darstellen.
Aus mangelndem Verständnis gegenüber dem Wesen der homöopathischen Potenzierung wurden vom Gesetzgeber Sicherheitsmaßnahmen in das Homöopathische Arzneibuch aufgenommen, die ausschließlich dem Standard der Schulmedizin entsprechen, das Wesen der homöopathischen Potenzierung aber nicht berücksichtigen. Man vereinfachte die Entscheidungsfindung bei der Formulierung der Herstellregeln und forderte, dass jede Form der Arzneizubereitung auch dem State of Art der Schulmedizin zu entsprechen hat.

Im Folgenden werden die aktuellen Herstellungsvorschriften von Nosoden erläutert und die Vorgangsweise bei der Sterilisation angeführt.

Herstellung von Nosoden

Die Nosoden sind Zubereitungen aus Krankheitsprodukten von Mensch oder Tier, aus Krankheitserregern oder deren Stoffwechselprodukten oder aus Zersetzungsprodukten tierischer Organe.

Ihre Herstellung wird im der Pharmacopoe HAB 2006 geregelt - diese hat europaweit offizielle Gültigkeit für alle Arzneimittelhersteller.
Nosoden sind ausschließlich nach Vorschrift 43, 44, 58a oder 58b herzustellen, mit Ausnahme von Verreibungen, die nach Vorschrift 6 hergestellt werden.
Ausgangsstoffe für Nosoden nach den Vorschriften 6 und 43 sind operativ entfernte, pathologisch veränderte Organe beziehungsweise Organteile von Mensch oder Tier.

Ausgangsstoffe für Nosoden nach Vorschrift 44 sind abgetötete Kulturen von Mikroorganismen oder Zersetzungsprodukte tierischer Organe oder Körperflüssigkeiten, die Krankheitserreger beziehungsweise Krankheitsprodukte enthalten wie beispielsweise Blut oder Liquor oder Punktionsflüssigkeit.

Ausgangsstoffe für Nosoden nach den Vorschriften 58a oder 58b sind abgetötete Kulturen von geeigneten Bakterien oder Protozoen oder inaktivierte Influenza- Virus-Präparationen.

Die Identität der Ausgangsstoffe ist durch fachärztlichen Befund des Operationsmaterials oder durch den Befund eines in geeigneter Weise spezialisierten Laboratoriums zu belegen.

Die Ausgangsstoffe müssen die entsprechenden Anforderungen des Europäischen Arzneibuchs sowie des Deutschen Arzneibuchs hinsichtlich der Herstellung von Arzneimitteln aus Material tierischer oder menschlicher Herkunft beziehungsweise aus Mikroorganismen und den Monographien

• 1. Homöopathische Zubereitungen (Ph. Eur.) sowie
• 2. Produkte mit dem Risiko der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathie tierischen Ursprungs (Ph. Eur.),

erfüllen; darüber hinaus die Anforderungen der sonstigen Richtlinien der zuständigen Behörden und der Europäischen Union.

Wird sie als die Arznei als Auto-Nosode hergestellt, das heißt die Arznei wird dem Organismus entnommen und diesem in potenzierter Form wieder verabreicht, handelt es sich um Isopathie (ISOS = gleich), da gleiches mit gleichem behandelt wird und nicht um Homöopathie im eigentlichen Sinn, die der Ähnlichkeitsregel unterliegt.
Wird aber eine Nosode aus Krankheitserregern hergestellt und dann, nach dem Simile-Gesetz, bei anderen Patienten angewendet, kann man von homöopathischer Therapie sprechen.

Vorgangsweise

Die Ausgangsstoffe, erforderlichenfalls in Glycerol 85 % suspendiert, sind 20 min lang im Dampfsterilisator mit gespanntem gesättigtem Wasserdampf bei einem Druck von 3 . 10⁷ kPa bei einer Kerntemperatur von 133°C zu sterilisieren.

Vor der weiteren Verarbeitung ist zu belegen, dass die wie vorstehend angegeben behandelten Ausgangsstoffe den Anforderungen unter „Prüfung auf Sterilität" (2.6.1) im Europäischen Arzneibuch entsprechen.

Kulturen von Mikroorganismen sind, falls in der Monographie nicht anders angegeben, vor dem Sterilisieren bei 133 °C auf 10⁷ Mikroorganismen (KBE) je Gramm einzustellen; im Fall von Viruspärparationen erfolgt die Einstellung abweichend davon auf einen bestimmten Titer (ZKID₅₀/ml oder HA Unit).

Vorschrift 43:

Urtinkturen und flüssige Verdünnungen (Nosoden)
Urtinkturen nach Vorschrift 43 werden aus pathologisch veränderten Organen oder Organteilen von Mensch oder Tier hergestellt.

Zur Herstellung der Urtinktur wird 1 Teil zerkleinerter Ausgangsstoff in 10 Teilen Glycerol 85 % verteilt. Der Ansatz bleibt mindestens fünf Tage lang stehen und wird danach filtriert. Das Filtrat ist die Urtinktur.

Potenzierung:
Die Urtinktur entspricht der 1. Dezimalverdünnung

Ø = D 1
1T Ø + 9T EtOH 30% = D2
1T Ø + 9T EtOH 43% = D3

Die 1. Centesimalverdünnung (C1) wird aus
10 T D1 + 90T EtOH 30 % = C1
1T C1 + 99T EtOH 43% = C2

hergestellt, sofern kein anderer flüssiger Arzneiträger vorgeschrieben ist. Entsprechend wird bei den folgenden Verdünnungen verfahren.

Vorschrift 44:

Urtinkturen und flüssige Verdünnungen (Nosoden)
Urtinkturen nach Vorschrift 44 werden aus abgetöteten Kulturen von Mikroorganismen oder aus Zersetzungsprodukten tierischer Organe oder aus Körperflüssigkeiten hergestellt, die Krankheitserreger beziehungsweise Krankheitsprodukte enthalten.

Kulturen von Mikroorganismen sind, falls in der Monographie nicht anders angegeben, vor dem Sterilisieren bei 133 „C (H 5.2.5) auf 107 Mikroorganismen (KBE) je Gramm beziehungsweise im Fall von  Viruspräparationen abweichend davon auf einen bestimmten Titer (ZKID50/ml oder HA Unit) einzustellen.

Die Mischung muss der ,,Prüfung auf Sterilität" (2.6.1) des Europäischen Arzneibuchs entsprechen.

Zur Herstellung der Urtinktur wird 1 Teil wie vorstehend angegeben behandelter Ausgangsstoff mit 9 Teilen Glycerol 85% gemischt und verschüttelt. Der Ansatz bleibt mindestens fünf Tage lang stehen und wird danach filtriert. Das Filtrat ist die Urtinktur.

Potenzierung:
Die Urtinktur entspricht der 1. Dezimalverdünnung

Ø = D 1
1T Ø + 9T EtOH 30% = D2
1T Ø + 9T EtOH 43% = D3

Die 1. Centesimalverdünnung (C 1) wird aus
10T  D1 + 90T EtOH 30 % = C1
1T C1 + 99T EtOH 43% = C2

hergestellt, sofern kein anderer flüssiger Arzneiträger vorgeschrieben ist. Entsprechend wird bei den folgenden Verdünnungen verfahren.

Serilisation

Methodik der Sterilisation

Sterilität bezeichnet die Abwesenheit von lebenden Mikroorganismen. Die Sterilität eines Produktes kann nicht durch Tests überprüft werden; sie muss durch einen geeigneten validierten Produktionsprozess gesichert sein. Zur Optimierung des Sterilisationsprozesses ist es erforderlich, die Wirksamkeit der gewählten Methode für das entsprechende Produkt vor der Anwendung in der Praxis zu prüfen (inklusive Verpackung), dies gilt sowohl für den Inhalt wie auch das Gefäß / die Verpackung.

Es ist empfehlenswert einen Behälter zu wählen, der eine optimale Sterilisation zulässt. Fehler bei der exakten Einhaltung von Validierungsergebnissen beinhalten das Risiko einer Unsterilität oder eines verunreinigten Produktes. Revalidierungen werden durchgeführt, wenn wesentliche Veränderungen beim Sterilisationsvorgang, so auch bei Änderung der Gesamtmenge der Sterilisationsguts eintreten.

Es ist erforderlich, dass die GMP-Regeln (wie beispielsweise im EC-Guide angeführt) durch die Wahl des Designs in die Sterilisationsmethode einfließen und umgesetzt werden, was den Einsatz von

• qualifiziertem Personal mit geeigneter Ausbildung
• geeigneten Räumlichkeiten
• geeigneter Gerätschaft, welche leicht zu Reinigen und Sterilisieren ist
• entsprechenden Maßnahmen zur Minimierung der Keimzahl vor der Sterilisation
• für alle kritischen Schritte validierte Vorschriften zu erstellen
• Umgebungsmonitoring und In-Prozess-Kontrolle

bedeutet.

Die Vorkehrungen zur Minimierung der Keimzahl vor der Sterilisation erfordern die Verwendung von Ausgangsstoffen mit einem niedrigen Maß an mikrobieller Belastung. Mikrobiologisches Monitoring und das Setzen geeigneter Maßnahmen könnten bei Material, das aufgrund seiner Identität, Herkunft  oder Methode belastet ist, empfehlenswert und notwendig sein.

Für biologische Produkte humanem oder tierischem Ursprungs oder in Fällen, wo genannte Materialien während des Vorganges eingesetzt wurden, ist es notwendig bei der Validierung nachzuweisen, dass durch den Sterilisationsprozess auch Viren entfernt oder inaktiviert werden. Entsprechende Richtlinien finden man etwa in den diesbezüglichen European Community Notes for Guidance.

Sterilitäts Sicherheits Wert (SAL)

Das Erreichen von Sterilität in irgend einem Teil einer Keimpopulation kann durch einen Sterilisationsvorgang weder garantiert noch nachgewiesen werden.

Die Inaktivierung von Mikroorganismen durch chemische oder physikalische Maßnahmen folgt einer exponentiellen Kurve; daher bleibt immer eine statistische Wahrscheinlichkeit für das Überleben von Mikroorganismen bei der Sterilisation zurück. Für einen gegebenen Prozess ist die Wahrscheinlichkeit des Überlebens von Keimen sowohl durch die Angabe der Anzahl, Art und Widerstandsfähigkeit der Mikroorganismen als auch durch das Medium, in dem sie sich bei der Behandlung befinden, bestimmt.

Die Angabe des SAL-Wertes eines Sterilisationsprozesses ist ein Maß für die Wahrscheinlichkeit, mit der eine Keimpopulation sterilisiert wird. Der SAL für einen gegebenen Prozess wird als Wahrscheinlichkeit für die Anwesenheit eines unsterilen Keimes ausgedrückt. So sagt beispielsweise ein SAL von 10^-6  aus, dass nicht mehr als 1 keimfähiger Mikroorganismus auf eine Population von 1x10⁶  Keime kommt. Der SAL für einen konkreten Sterilisationsvorgang muss durch geeignete Validierung ermittelt werden.

Methoden und Bedingungen bei der Sterilisation

Die Sterilisation von Material zur Nosodenherstellung erfolgt durch Dampfsterilisation wie unten beschrieben.

Endsterilisation

Für die Endsterilisation ist es wichtig, die Ungleichförmigkeit der chemischen und physikalischen Verhältnisse in der Sterilisationskammer mit in Betracht zu ziehen.Die Stelle innerhalb des Autoklav, wo gerade noch gespannter Dampf hinzutreten kann, muss für jede Sterilisatortype und Größe neu ermittelt werden.

Es wird die minimale Keimabtötung bei einem Sterilisationszyklus ebenso wie die Wiederholbarkeit der Versuchsergebnisse ermittelt, um Aussage über die Gleichmäßigkeit der Sterilisationsergebnisse treffen zu können.
Wenn eine Vorgangsweise bei der Sterilisation festgelegt wurde, sind Werte über die Effektivität in der Praxis wo immer möglich zu sammeln und in geeigneter Form die physikalischen, ggf. auch chemischen Bedingungen innerhalb des Sterilisationsbereiches aufzuzeichnen.

Dampfsterilisation von Nosoden

Bei dieser Methode der Endsterilisation die Referenzbedingungen für wässrige Zubreitungen sind Erhitzen auf die Temperatur von 133°C für 20 Minuten. Mit den Sterilisationsverhältnisse muss ein SAL-Wert von zumindest 10^-6 erzielt werden (5.1.5). Während des Vorganges müssen Druck und Temperatur angezeigt werden. Die Temperatur wird üblicherweise durch Sensoren im Inneren des Autoklav unter der Berücksichtigung der Kälte- und Wärmezonen gemessen.

Der Druck- und Temperaturverlauf muss bei jeder Endsterilisation beispielsweise durch ein Zeit-Temperaturdiagramm oder ähnliche Methoden verfolgt werden. Soll eine biologische Bewertung erfolgen, ist ein geeigneter Bioindikator zu verwenden.

Bioindikatoren für die Sterilisation
(Ph.Eur. 5.1.2)

Bioindikatoren sind standardisierte Zubereitungen von ausgewählten Mikroorganismen um die Effektivität nach einer Sterilisation zu überprüfen. Üblicherweise bestehen sie aus Bakteriensporen, die auf ein inertes Trägermaterial aufgebracht wurden, z.B. ein Streifen Filterpapier, ein Objektträger oder ein Plastikrohr.Der beimpfte Träger ist derart mit einer Schicht überzogen, dass eine Verunreinigung oder Kontamination des Sterilisationsgutes verhindert wird, während das Sterilisationsmittel (Wasserdampf) hindurchtreten kann. Sporensuspensionen sind in versiegelten Ampullen verpackt.
Bioindikatoren sind so beschaffen, dass sie unter definierten Bedingungen gelagert werden können, sie tragen ein Ablaufdatum.
Ein Bioindikator wird durch den Namen des verwendeten Bakterienstammes gekennzeichnet, die Nummer des Stammes der Herkunftslösung, sowie die Zahl der lebenden Keime pro Träger und der D-Wert. Der D-Wert bezeichnet jenen Sterilisationsparameter, der erforderlich ist, um die Keimzahl auf 10% der ursprünglichen Zahl zu reduzieren.
Er hat nur unter exakt eingehaltenen experimentellen Bedingungen Aussagekraft. Durch diesen Wert erhält man Information über die Nährlösung und die Inkubationsbedingungen.

Nur die an der Kennzeichnung des Bioindikators angeführten Mikroorganismen sind darin vorhanden. Es können auch Indikatoren mit mehreren Bakterienstämmen verwendet werden.
Darüber hinaus werden auch Angaben zum Kulturmedium und den erforderlichen Inkubationsbedingungen gemacht. Es wird empfohlen, den Bioindikator an jene Stelle zu geben, die entsprechend der Vorversuche die schlechtesten Zutrittsbedingungen für den Wasserdampfes aufweist.

Nach dem Einwirken des Sterilisationsmittels werden durch aseptische Methoden die Bakteriensporen auf ein Kulturmedium aufgebracht und kultiviert.
Es können auch Bioindikatoren verwendet werden, bei denen eine Ampulle mit der Bakterienkultur direkt im Trägermaterial eingebracht ist.

Die Wahl der geeigneten Indikatorkeimes:

• 1. Die Resistenz des Stammes zum Sterilisationsmedium soll groß verglichen mit allen pathogenen Mikroorganismen und den zu erwartenden Verunreinigungskeimen des Endproduktes sein.
• 2. Der Testbakterienstamm muss apathogen sein.
• 3. Er muss einfach zu kultivieren sein

Nach Inkubation zeigt die Ausbildung eines Bakterienrasens eine nicht erfolgreiche Sterilisation an.

Schlussbetrachtungen

In den letzten Jahren sind gibt es zunehmend Tendenzen, welche eine Einschränkung des Arzneischatzes in der Homöopathie, insbesondere der tierischen Arzneien und Nosoden humanpothogenen Ursprungs unter dem Titel „Arzneimittelsicherheit" zum Ziel haben.
Natürlich hat man Verständnis für sinnvolle und nachvollziehbare Anforderungen an die Arzneimittelsicherheit, es sollte jedoch für Arzneipotenzen oberhalb einer jeweils geeigneten Potenzstufe eine Befreiung von auf Ausgangsstoffe bezogenen Sicherheitsauflagen erfolgen, die spätestens ab einer Mehrglas-Verdünnung bis 10^-23 (C12/D23) gerechtfertigt ist.
Sehr einfach und gleichzeitig einem hohen Sicherheitsstandard entsprechend wäre die Nennung einer jeweils unbedenklichen Potenzstufe, oberhalb derer das In-Verkehr-Bringen eines homöopathischen Monopräparates ohne weiteres möglich ist.
Weiters wäre bei Homöopathica, insbesondere bei Nosoden, die Anforderung des Gesetzgebers, das Ausgangsmaterial auf „Freiheit von pathogenen Agenzien" zu ersetzen durch eine „rationale Risikobewertung" des Endproduktes.

Die Arzneisicherheit von Nosoden ist alleine durch die Methode der homöopathischen Potenzierung in der Mehrglasmethode gewährleistet. Die dabei auftretende Abreicherung von pathogenen Keimen stellt das sicherste Verfahren zum Ausschluss der Infektiosität dar, die Abreicherung im Mehrglasverfahren ist mathematisch klar nachvollziehbar und dadurch hinsichtlich ihres Sicherheitsrisikos bei der Herstellung von Nosoden wissenschaftlich begründet. Die Klarheit der Rechenergebnisse erlaubt auch Aussagen ohne experimentell zu erbringende Nachweise der Apathogenität.
Denaturierende Behandlung vor, während oder nach der Arzneiherstellung verbessern keineswegs die Sicherheit sonder vermindern mit hoher Wahrscheinlichkeit die Wirkkraft der Arznei und sollten aus den Herstellungsregelungen entfernt werden. 
Nosoden humanpathogenen Ursprungs sind integraler Bestandteil der homöopathischen Heilkunst und dürfen durch inadäquate Gesetzesregelungen nicht vom Markt verschwinden.